Roger Davis, bioloog: “Als je slecht eet, veroorzaakt dat stress in je hele lichaam: spieren, lever, vet... overal.”

Het menselijk lichaam is een uiterst complex systeem dat goed functioneert als het in balans blijft. Een dieet met veel vet of suiker, gebrek aan beweging, giftige stoffen of slaapgebrek kan deze harmonie verstoren en allerlei chronische ziekten veroorzaken, zoals obesitas, kanker en hart- en vaatziekten. Deze ziekten behoren tot de belangrijkste oorzaken van ziekte en overlijden in industriële samenlevingen. Het is al lang bekend dat de ontstekingsreactie van het lichaam op dagelijkse schade, soms aanhoudend en van lage intensiteit, de oorzaak is van veel van deze aandoeningen. En inzicht in hoe deze wordt gereguleerd, is een van de meest veelbelovende gebieden voor de geneeskunde van de toekomst.

Roger Davis (Kent, VK, 67), hoofd van de afdeling Moleculaire Geneeskunde aan de UMASS Chan Medical School (VS), is een van de wereldleiders op dit gebied. Zijn werk in de jaren negentig leidde tot het klonen van het JNK-eiwit, een schakelaar die in onze cellen wordt ingeschakeld wanneer er problemen worden gedetecteerd, van infectie tot zuurstofgebrek of een teveel aan suiker. Wanneer dit mechanisme goed werkt, helpt het cellen zich aan te passen en te overleven, maar als het te veel wordt geactiveerd of de schakelaar aan blijft staan, draagt ​​het bij aan de ontwikkeling van ziekten zoals artritis of diabetes.

Davis, een van de meest geciteerde wetenschappers ter wereld, was onlangs in Madrid om deel te nemen aan het congres van de Spaanse Vereniging voor Biochemie en Moleculaire Biologie (SEBBM), dankzij de samenwerking met de BBVA Foundation.

Vraag: Hoe is de manier waarop we de effecten van stress op cellen en ons lichaam begrijpen veranderd sinds u met uw baanbrekende werk begon?

Antwoord: Het is alweer vele jaren geleden dat we JNK voor het eerst kloonden – ik denk dat sommige van mijn huidige studenten toen nog niet eens geboren waren – en onze manier van denken is sindsdien enorm veranderd. We weten ook veel meer over de moleculaire mechanismen en de details van hoe ze werken. En ik denk dat er ook een verschuiving heeft plaatsgevonden in hoe we denken over het doel van het pad, waarom we het hebben.

Oorspronkelijk werd het gedefinieerd als een stresspad, en er waren veel verschillende soorten omgevingsstimuli die het activeerden. Mensen dachten dus dat dit een manier was om op stress te reageren. Tegenwoordig kijken we er anders naar, in termen van homeostase, de balans waarin het lichaam zich zou moeten bevinden. We zien stress nu als een lichaam dat uit balans raakt, en dit pad herkent de onbalans en corrigeert die. Het is dus meer een fysiologische evenwichtsoefening dan we oorspronkelijk dachten, toen het gewoon iets slechts was dat gebeurde toen je werd blootgesteld aan stress.

"We staan ​​nog maar aan het begin van hoe ons lichaam werkt; er is nog veel dat we niet begrijpen."

V. Als we het hebben over een mechanisme dat zoveel verschillende systemen beïnvloedt, dat om zoveel verschillende redenen uit balans kan raken en dat niet zo eenvoudig werkt als het elimineren van een schadelijk effect, hoe kan dat dan vanuit medisch perspectief worden gebruikt? Hoe kunnen we het manipuleren zonder ongewenste effecten te veroorzaken?

A. Als je iets niet begrijpt en je gaat ermee aan de slag, ontdek je heel onverwachte dingen. Een van de dingen die we ontdekten, was dat er in het lichaam veel sprake is van wat we orgaandialoog noemen. Bijvoorbeeld, als we een orgaan manipuleren, ontdekken we dat de belangrijkste impact van wat je doet elders in het lichaam plaatsvindt vanwege deze orgaan-orgaanverbinding. Dit is iets wat je moet weten, want als je een medicamenteuze therapie gebruikt om de werking van genen na te bootsen, zouden we dat een bijwerking noemen, maar het kan in werkelijkheid het hoofdeffect zijn.

Als je een orgaan wilt beïnvloeden, kun je dat onder andere doen door je te richten op het pad dat je wilt manipuleren, maar dan op een andere locatie, die mogelijk gemakkelijker farmacologisch te behandelen is, om een ​​gunstig effect te hebben op het orgaan dat je wilt genezen. Het lichaam is verbonden. Je kunt het ene deel van het lichaam niet geïsoleerd of los van het andere zien. Je moet het in essentie holistisch bekijken, als een geheel.

CEO van DeepMind , Demis Hassabis, heeft gezegd dat AI binnen tien jaar alle ziekten zou kunnen genezen. Denkt u dat dit realistisch is, of begrijpen ingenieurs de complexiteit van biologie niet?

A. Ingenieurs hoeven de complexiteit niet te begrijpen; ze moeten softwarecode schrijven die het kan. We gaan die kant op, maar ik denk niet dat AI het probleem voor ons gaat oplossen. Het wordt een hulpmiddel dat iedereen in de toekomst zal gebruiken om te interpreteren wat we doen.

Een van de problemen in de biologie van vandaag is dat de hoeveelheid data en details waarmee we werken de menselijke geest te boven gaat. En AI die alle informatie verwerkt en onderscheidt wat belangrijk is en wat niet, zal een heel gebruikelijk hulpmiddel worden. Maar ik denk niet dat AI op zichzelf de problemen van de biologie zal oplossen. Het is net als met elke andere computercode: als je er troep in stopt, komt er troep uit, en je moet het intelligent gebruiken, en je moet het op een manier gebruiken die de software ontworpen heeft om het probleem op te lossen, en niet alleen generiek. Zover zijn we nog niet.

"Ik denk niet dat AI alleen de problemen van de biologie zal oplossen."

V. Het komt tegenwoordig vaak voor dat mensen in podcasts of op sociale media bepaalde voedings- of leefstijladviezen rechtvaardigen door te wijzen op een specifiek molecuul dat een specifieke functie in het lichaam vervult. Vindt u dit gebruik van informatie uit de moleculaire biologie voor gezondheidsadvies redelijk, of is er nog steeds onvoldoende informatie om deze verbanden te leggen?

A. Ik denk dat het redelijk is om dat te doen en dat het ook moet gebeuren. Het probleem is dat we in veel gevallen niet over voldoende kennis beschikken om het goed te doen. Aanbevelingen moeten op een manier worden gedaan die in de loop van de tijd verandert op basis van kennis. Er is veel dat we nu weten wat we voorheen niet wisten.

In het geval van de JNK-route reageert deze daadwerkelijk op het voedsel dat je eet. Als je een ongezond dieet volgt, bijvoorbeeld een vetrijk dieet, veroorzaakt de route stress in je hele lichaam: spieren, lever, vet... overal. Wat je eet, heeft een enorme invloed op de biologie, en obesitas is een grote epidemie in ontwikkelingslanden en verhoogt het risico op veel ziekten, zoals kanker.

We moeten ons zorgen maken over wat we eten en wat we eten, maar ook de timing van onze maaltijden en vastenperiodes zijn belangrijk. Maar in veel gevallen hebben studies met mensen nog niet het stadium bereikt waarin hetzelfde is gedaan als bij andere organismen zoals muizen. Bij muizen kan een dagelijkse vastenperiode zeer gunstig zijn, maar er zijn veel details die bij mensen nog moeten worden opgelost en begrepen.

V. Wat zijn volgens u de meest veelbelovende toepassingen van wat we nu weten over cellulaire stressregulatie voor het verbeteren van de gezondheid?

A. Veel van wat we weten, kunnen we vertalen naar therapieën, maar de beste therapieën zullen waarschijnlijk gebaseerd zijn op informatie die we momenteel niet hebben. En ik denk dat een van de belangrijkste dingen op dit moment is om de basiswetenschap in stand te houden en nieuwe dingen te leren, want juist die nieuwe dingen zullen revolutionair zijn. Het gaat niet om de toepassing van de kennis die we nu hebben.

Denk maar eens aan de ontwikkelingen van de afgelopen jaren, bijvoorbeeld gentherapie met CRISPR. Die is niet voortgekomen uit geplande wetenschap. Het werd ontdekt als een immuunsysteem in bacteriën . En iedereen die geïnteresseerd is in obesitas of genetische ziekten bij mensen, zou daar nooit naar hebben gezocht bij bacteriën.

Een ander voorbeeld in de kliniek is RNA-interferentie , waarvoor bijna een dozijn goedgekeurde therapieën bestaan, waarvan vele gericht zijn op de lever. Dit is voortgekomen uit baanbrekend werk met wormen.

Ik denk niet dat je kunt voorspellen waar de volgende doorbraak vandaan zal komen. Je hebt een translationeel apparaat nodig, zodat nieuwe bevindingen, wanneer ze eenmaal zijn gedaan, naar de kliniek kunnen worden overgebracht en vervolgens kunnen worden gebruikt. Maar je hebt een constante stroom aan nieuwe ontdekkingen nodig. Ik denk dat we nog maar aan het begin staan ​​van hoe ons lichaam werkt; er is nog zoveel dat we niet begrijpen.

V. Bent u bezorgd over de ontwikkelingen in de VS op het gebied van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek ?

A. Een van de grootste problemen op dit moment is onzekerheid: er zijn subsidies die niet worden gefinancierd en het is onduidelijk of sommige in de toekomst wel gefinancierd zullen worden. En die onzekerheid is een groot probleem voor wetenschappelijke carrières. Door alle bezuinigingen zijn bijvoorbeeld veel masteropleidingen geschrapt. Aan mijn universiteit hebben we dit jaar misschien een kwart van de studenten, vergeleken met een gemiddeld jaar. De meeste masteropleidingen zijn geschrapt. En als die studenten zien dat er problemen zijn om geld te krijgen voor de financiering van de wetenschap, ontmoedigt dat hen om een ​​carrière bij biotechbedrijven of in de academische wereld na te streven. Ik denk dat dit een grote impact heeft op de instroom van nieuw talent, nieuwe studenten en nieuwe postdocs. En ik zie dit ook bij mijn eigen studenten en postdocs, die me altijd vragen wat ik denk over hoe de toekomst eruit zal zien. Het is moeilijk om elke keer een optimistisch antwoord te geven.